Eliminer par thérapie génique, des mutations de gènes pathogènes à l'origine d'affections cutanées persistantes et aujourd’hui intraitables serait possible, selon cette équipe de l'Université d'Hokkaido (Japon). Et cette forme de thérapie génique serait inspirée par un mécanisme naturel qui, avec le temps, élimine ces mutations pathogènes.
Il n'existe aujourd’hui aucun traitement fondamental capable de guérir les maladies causées par une anomalie génétique, car il est difficile d'éliminer certaines mutations génétiques de toutes les cellules touchées. L'une de ces maladies est une forme de kératodermie (Loricrin keratoderma -LK- voir visuel, 2 visuels de gauche, peau saine à droite), causée par des mutations de la loricrine et caractérisée par une peau sèche, épaissie et squameuse dès la naissance. Seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour soulager ce type d’affections cutanées qui entraînent des difficultés dans la vie quotidienne des patients.
L'équipe de recherche a observé la peau de ces patients pendant une période prolongée et découvert que les patients atteints de LK avaient une zone de peau d'aspect normal parsemée autour de leur corps. Ils ont alors travaillé sur l'histologie des tissus de ces zones d’aspect normal et vérifié la présence de mutations de la loricrine dans l'ADN extrait de l'épiderme et du derme.
Des zones redeviennent naturellement « saines » : l’analyse apporte une révélation surprenante :
- les zones de peau qui semblent « normales » sont, en réalité des zones « redevenues » normales et desquelles la loricrine mutante que les patients portent depuis la naissance a disparu. Des analyses détaillées des séquences d'ADN révèlent que la mutation disparait en raison d’une recombinaison somatique, un type de recombinaison d'ADN qui provoque l'échange de brins d'ADN contenant des séquences similaires. La découverte suggère que les mutations géniques sont parvenues à éliminer des cellules souches qui continuent de fournir de nouvelles cellules dans l'épiderme ;
- les cellules contenant de la loricrine normale (non mutée) ont une capacité de reproduction supérieure et sont plus susceptibles de former des colonies que les cellules contenant de la loricrine mutante. Cet avantage de survie pourrait être la raison pour laquelle les cellules normales ont « repris le dessus » sur certaines zones de peau des patients.
Vers une thérapie génique ? Il existe donc bien un mécanisme naturel de recombinaison somatique dans les cellules de l'épiderme qui permet d’éliminer à terme des mutations pathogènes. Il serait donc possible de l'induire artificiellement, ce qui pourrait conduire au développement d'une nouvelle méthode de traitement de ces kératodermies rares, mais aussi d’autres maladies génétiques.
Source: Life Science Alliance 4 February 2019. DOI: 10.26508/lsa.201800284 Somatic recombination underlies frequent revertant mosaicism in loricrin keratoderma (Visuel Suzuki S. et al., Life Science Alliance, February 4, 2019)
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